Форма выпуска, состав и пачка
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый, неводный вязкий раствор.
1 мл.паклитаксел 6 мг.
1 фл. паклитаксел 30 мг.
Вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло (кремафор) - 527 мг, этанол безводный - 49.7 об.%.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый, неводный вязкий раствор.
1 мл. паклитаксел 6 мг.
1 фл. паклитаксел 100 мг.
Вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло (кремафор) - 527 мг, этанол безводный - 49.7 об.%.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый продукт. Механизм действия связан с влиянием на процесс деления клетки. Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счет угнетения деполимеризации, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или “связок” микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.
Фармакокинетика
Распределение
После в/в введения концентрация паклитаксела в плазме крови сокращается в соответствии с двухфазной кинетикой.
Фармакокинетику паклитаксела изучали в последствии в/в инфузии продукта в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 на протяжении 3 и 24 ч.
При проведении инфузии более 3 ч фармакокинетика паклитаксела с увеличением дозы приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы продукта на 30% (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2) значения Cmax и AUC увеличивались на 75% и 81% соответственно.
При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.
В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками составляет 89-98%.
Метаболизм
Метаболизм паклитаксела у человека не исследован до конца. Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.
Биотрансформация, вероятно, происходит в печени с образованием гидроксилированных метаболитов.
Выведение
T1/2 паклитаксела составляет 3-52.7 ч, а средние значения общего клиренса - от 11.6 до 24 л/час/м2; общий клиренс несколько сокращается при более больших концентрациях паклитаксела в плазме.
Выводится преимущественно с желчью.
Средние значения общего выведения неизмененного паклитаксела с мочой варьируют от 1.3 до 12.6% введенной дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции почек или печени при трехчасовом вливании формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного заболевшего, при трехчасовом вливании продукта
Таксол в дозе 135 мг/м2 во время диализа, были в пределах интервала, определенного для заболевших, не находящихся на диализе.
Показания
Рак яичников:
терапия 1 линии в комбинации с цисплатином у заболевших с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) в последствии проведения исходной лапаротомии;
терапия 2 линии у заболевших с распространенным метастатическим раком яичников в последствии стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.
Рак молочной железы:
адъювантная терапия у заболевших с наличием метастазов в лимфатических узлах в последствии проведения стандартного комбинированного лечения;
терапия 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания в последствии адъювантной терапии с применением продуктов антрациклинового ряда;
терапия 2 линии при прогрессировании заболевания в последствии комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда.
Немелкоклеточный рак легкого:
в качестве терапии 1 линии в комбинации с цисплатином или для монотерапии немелкоклеточного рака легкого у заболевших, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии с возможностью излечения.
Саркома Капоши:
в качестве терапии 2 линии саркомы Капоши, развившейся у заболевших СПИД.
Режим дозирования
Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным до введения продукта Таксол надлежит провести премедикацию. Премедикация может включать дексаметазон (или его эквивалент) в дозе 20 мг внутрь примерно за 12 ч и 6 ч до введения продукта Таксол, дифенгидрамин (или эквивалент) в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин, циметидин в дозе 300 мг в/в или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до введения продукта Таксол.
Рак яичников:
больным, которым ранее не проводилась химиотерапия (1 линия), рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч или 135 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч с в последствиидующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2; интервал между курсами лечения должен составлять 3 недели;
больным, которым ранее проводилась химиотерапия (2 линия), рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч через 3 недели.
Рак молочной железы:
адъювантное лечение рака молочной железы проводится в последствии стандартной комбинированной терапии. Рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч. Проводится 4 курса с интервалом 3 недели;
при терапии 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания в последствии адъювантной терапии рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч через 3 недели;
при терапии 2 линии для лечения заболевших с метастатическим болезньм молочной железы в последствии комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата, Таксол надлежит вводить в дозе 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч через 3 недели; Немелкоклеточный рак легких:
в режиме комбинированной терапии рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч с в последствиидующим введением цисплатина в дозе 80 мг/м2 через 3 недели;
в режиме монотерапии рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч через 3 недели.
У заболевших с солидными опухолями введение продукта не надлежит повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100 000/мкл. Больным с тяжелой нейтропенией (содержание нейтрофилов менее 500/мкл на протяжении 7 дней или более длительного времени) или с тяжелой формой периферической невропатии в ходе в последствиидующих курсов дозу надлежит снизить на 20%.
Если Таксол применяют в комбинации с цисплатином, сначала надлежит вводить Таксол, а потом цисплатин.
Саркома Капоши у заболевших СПИД:
при терапии 2 линии рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 135 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч через 3 недели или 100 мг/м2 в/в капельно на протяжении 3 ч через 2 недели.
В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у заболевших с развивающейся формой СПИД, рекомендуется: уменьшить дозу дексаметазона для приема внутрь (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг; вводить Таксол только при содержании нейтрофилов не менее 1000/мкл; больным с тяжелой нейтропенией (менее 500/мкл на протяжении недели или более) при в последствиидующих курсах уменьшить дозу продукта Таксол на 20%; по клиническим показаниям одновременно использовать гемопоэтический фактор роста (G-CSF).
Перед введением концентрат разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором глюкозы для инъекций, 5% раствором глюкозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера для инъекций.
Таксол надлежит вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0.22 мкм.
Приготовленные растворы стабильны на протяжении не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при комнатной температуре (примерно 25°C) и при комнатном освещении.
Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем в последствии фильтрования опалесценция раствора сберегается.
Разбавленные растворы не надлежит хранить в холодильнике.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: нейтропения (90%), зависящая в меньшей степени от дозы продукта и в большей - от продолжительности инфузии; выраженная нейтропения (менее 500/мкл) наблюдается примерно у половины больных, при всем этом у 1/3 она сопровождается увеличением температуры; развитие инфекционных осложнений (30%); тромбоцитопения (20%); выраженная тромбоцитопения с минимальным содержанием тромбоцитов ниже 50 000/мкл (7%); анемия (78%); тяжелая анемия с гемоглобином менее 8 г/дл (16%).
Частота и тяжесть анемии зависели от исходного содержания гемоглобина и не зависели от дозы и режима введения продукта Таксол.
У 1% заболевших с диагнозами сепсис, пневмония, перитонит зарегистрирован летальный исход.
Аллергические реакции: незначительные проявления (41%) - гиперемия, сыпь, артериальная гипотензия, одышка, тахикардия, артериальная гипертензия (не требовалось соответствующей терапии и прекращения лечения); выраженные проявления (менее 1%) - бронхоспазм, отек Квинке, генерализованная крапивница, артериальная гипотензия (требовалась соответствующая терапия); в единичных случаях - озноб, боли в спине.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны артериальная гипотензия, артериальная гипертензия (менее 1%), брадикардия (некординально выраженная, терапии не требует), изменения на ЭКГ (не имели или имели минимальное клиническое значение); тромбоз сосудов верхней конечности и тромбофлебит (менее 1%)
На ранних стадиях клинических исследований, проводившихся с различными дозами и схемами введения, у 2% заболевших отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, вероятно связанные с применением продукта Таксол, включавшие асимптоматическую желудочковую тахикардию, тахикардию в сочетании с бигеминией, AV-блокаду и обморок.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферические невропатии, проявляющиеся главным образом парестезиями (66%), тяжелая невропатия (3%); в единичных случаях - припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатии, невропатия на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии.
Только в 1% случаев тяжелая невропатия являлась причиной отмены продукта.
Частота периферической невропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозы продукта Таксол.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия и миалгия (60%) носили тяжелый характер у 8% больных. Обычно появлялись через 2-3 дня в последствии введения продукта и прекращались через несколько дней.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота (52%), рвота (38%), диарея (31%), мукозиты (38%); возможны непроходимость и перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит), нейтропенический энтероколит; увеличение АСТ (19%), увеличение ЩФ (22%), увеличение билирубина в сыворотке (7%); в единичных случаях - некроз печени, печеночная энцефалопатия.
Со стороны дыхательной системы: не часто - интерстициальная пневмония, легочный фиброз, эмболия легочной артерии, лучевой пневмонит (при одновременном проведении курса лучевой терапии).
Со стороны мочевыделительной системы: у 5 заболевших с саркомой Капоши наблюдались симптомы нефротоксичности 3 или 4 степени тяжести. 1 больному с подозрением на ВИЧ-ассоциированную нефропатию 4 степени потребовалось прекращение лечения. У остальных заболевших отмечалась почечная недостаточность с обратимым увеличением уровня сывороточного креатинина.
Дерматологические реакции: почти у всех заболевших - алопеция; нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа (2%).
Аллергические реакции: возможны транзиторные кожные проявления, в т.ч. макуло-папулезная сыпь, зуд.
Прочие: астения, общее недомогание.
Местные реакции: возможны отек, боли, эритема, уплотнение тканей, пигментация кожи в месте введения; эпизодически экстравазация может вызывать целлюлиты.
Противопоказания
Источник: medprep.info